天津市第二南开中学的前身是1923年由张伯苓先生创建的南开中学女生部，1937年7月天津南开中学女中部校舍被日寇飞机轰炸焚毁，当时的南开人没有在侵略者面前屈服，他们克服重重困难，辗转入川，在重 庆又树起了南开学校的光辉旗帜。抗日战争胜利后，1946年南开中学女部迁至甘肃路校址。1949年1月天津解放，杨坚白同志继张伯苓之后任南开校务委员会主任。1952年12月女中改为市立第七女子中学。l958年女七中更名为天津医科大学附属中学，1962年恢复南开女中之名称，1966年学校更名为当时历史色彩浓重的东方红中学。 党的十一届三中全会以后，学校的教育教学事业得以恢复和发展，1978年被定为天津市首批办好的市级重点中学。随着改革开放的深入发展和国际交往的需要，1985年在海内外校友的强烈要求下，经市人民政府批准，学校正式更名为天津市第二南开中学，并由当时全国政协副主席赵扑初先生题写了校名。1992年、2001年二次列入《中国名校》。